La Usal avanza en la investigación sobre los procesos de neurodegeneración en la enfermedad rara de Batten

Juan Pedro Bolaños, científico de la Universidad de Salamanca y de los institutos de Biología Funcional y Genómica y del Ibsal, participa en el proyecto europeo ‘BATCure’ cuyos resultados publica hoy 'Nature Communications'.

|

Usal


La Universidad de Salamanca participó en la identificación de los nuevos mecanismos asociados con la neurodegeneración en la enfermedad rara de Batten, que acaban de ser publicados hoy por ‘Nature Communications’. Se trata del resultado del proyecto europeo de investigación ‘BATCure’, iniciado hace siete años y financiado por el programa ‘H2020’ de la Unión Europea con seis millones de euros para estudiar sus mecanismos moleculares e identificar posibles dianas terapéuticas.


Según informó este jueves la Usal, Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Usal adscrito también al Instituto de Biología Funcional y Genómica (Ibfg) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Ibsal), ejerció como coordinador del área de estudio dirigida a “definir la implicación de las vías metabólicas afectadas en el sistema nervioso central”.


Así, el trabajo de los científicos permitió identificar cómo en las neuronas de un modelo genético de ratón para esta enfermedad, se produce “la acumulación de mitocondrias disfuncionales y se observa un incremento aberrante de la proteína glucolítica ‘PFKFB3’”, según informó el catedrático en declaraciones a Comunicación Usal. Un factor que tiene “consecuencias para el normal metabolismo de esas células, causando graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal”.


En el artículo los investigadores observan, además, que “la inhibición farmacológica de la actividad de esta proteína en el modelo de ratón es capaz de rescatar una buena parte de los marcadores típicos de la enfermedad, lo que abre vías para iniciar una nueva línea de investigación”.


Una característica de esta enfermedad es la pérdida de autofagia, un proceso que tiene lugar dentro de las células para eliminar macromoléculas y orgánulos dañados. Partiendo de esta premisa, los científicos de la Universidad de Salamanca decidieron estudiar la posible influencia del daño autofágico en la maquinaria celular encargada del metabolismo energético del cerebro en la enfermedad de Batten,

La línea de investigación les permitió resolver que las mitocondrias, responsables de la obtención de la mayor parte de la energía necesaria para las funciones fisiológicas, se acumulan abundantemente en las neuronas de los ratones, presentan un tamaño desproporcionado y son disfuncionales, lo que las desprovee de su principal fuente de energía. Este hecho por sí mismo podría explicar “la degeneración neuronal en esta enfermedad”. Además, los investigadores observaron que “como consecuencia de la disfunción mitocondrial las neuronas reactivan una vía alternativa de obtención de energía: la glucolisis”.


Así, el estudio muestra cómo gracias a la glucolisis las células pueden normalmente obtener casi toda la energía que necesitan e identifica el mecanismo molecular que conecta la disfunción mitocondrial con el incremento de la glucolisis. Concretamente, se produce una “reorganización de la llamada cadena respiratoria mitocondrial responsable de un incremento de especies reactivas de oxígeno, que activan una vía de señalización que termina por acumular, aberrantemente, la enzima glucolítica ‘PFKFB3’”, destacaron.


Al respecto, el catedrático de la Universidad de Salamanca resaltó que “el incremento de la glucolisis producido por el acumulo aberrante de ‘PFKFB3’ reprograma el resto del metabolismo intracelular desde otras vías metabólicas esenciales”, lo que tiene consecuencias para el normal metabolismo de estas células y “causa graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal”.


Abordaje farmacológico

El trabajo centró su fase posterior en interferir en la función de la proteína ‘PFKFB3’ mediante un abordaje farmacológico. Así, se decidió administrar a los ratones el compuesto ‘AZ67’, un “potente y altamente selectivo inhibidor de ‘PFKFB3’”. El resultado del tratamiento, llevado a cabo mediante su administración diaria durante tres meses, mostró que “la mayoría de los biomarcadores de la enfermedad se revirtieron en el modelo de ratón”.


En la actualidad, la estrategia está pendiente de implementarse en un ensayo clínico, para lo que debe, previamente, contrastar su eficacia en al menos dos modelos más de la enfermedad. A tal fin, se ha constituido un nuevo consorcio europeo de investigación para continuar estudiando la eficacia de los inhibidores.


Asimismo, este nuevo consorcio europeo, coordinado por Diego Medina, del Telethon Institute of Genetics and Medicine (Nápoles) tiene abierta otra línea de investigación, en la que Juan Pedro Bolaños y el propio Medina, dirigen un trabajo para comprobar la eficacia del compuesto 'tamoxifen', aprobado para otras enfermedades, cuyos resultados muestran que también resulta eficaz, por lo que también se prevé realizar un estudio clínico en pacientes próximamente.