¿Cómo afecta el consumo de cannabis a la sociabilidad?

Un trabajo de investigación de la Universidad de Salamanca desvela varias claves
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Porro11

ICAL


El trabajo de investigación coordinado por el grupo del profesor Juan Pedro Bolaños en la Universidad de Salamanca (Usal) y en colaboración con el doctor Giovanni Marsicano de Burdeos, permitirá identificar el mecanismo bioquímico responsable de la interacción social con la insociabilidad. De los resultados de este trabajo publicado hoy en la revista ‘Nature’ y realizado en ratón, se desvela que las mitocondrias de los astrocitos “coordinan una compleja red de señales moleculares que permite a las neuronas modular la interacción social”, como informaron desde la Usal.


En ese sentido, explicaron que la sociabilidad “es un tipo de comportamiento de enorme sofisticación, que nunca se había estudiado desde una perspectiva bioquímica”. Bolaños lleva varios años investigando la importancia del metabolismo energético de los astrocitos en la funcionalidad neuronal y el comportamiento del organismo. 


De este modo, su grupo permitió descifrar que los astrocitos, que “son un tipo de células nerviosas no neuronales muy abundante en nuestro cerebro”, pero de función bastante desconocida, “son clave en el control del metabolismo cerebral y la actividad neuronal”. 


Mediante su participación en el metabolismo energético, los astrocitos ejercen un fino control de nuestro cerebro y de nuestro organismo. En concreto, las mitocondrias “modulan su eficacia energética mediante la disposición estructural de unos componentes proteicos presentes en su interior”. 


Identificación previa


Juan Pedro Bolaños ya había identificado que las mitocondrias de los astrocitos “ordenan su cadena respiratoria mitocondrial de una manera muy particular”, que les permite “ser ineficientes energéticamente, pero altamente eficaces en la formación de las moléculas” denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS). Gracias a esta disposición estructural de la cadena respiratoria mitocondrial que produce grandes cantidades de ROS, los astrocitos mantienen activa la compleja red de circuitos neuronales necesaria para el equilibrio funcional de nuestro cerebro.


De forma paralela e independiente, el grupo de investigación del doctor Giovanni Marsicano, del Inserm en Burdeos, había identificado previamente que las mitocondrias de las células cerebrales “presentan unas proteínas que actúan como receptores de cannabinoides”, es decir, que reciben o advierten de la presencia de estos compuestos. Así, además de fabricarse de forma endógena por elcorganismo, “los cannabinoides constituyen un amplio y complejo grupo de moléculas derivadas de la planta marihuana”. 


Marsicano también descubrió que la activación de los receptores cannabinoides causa unas alteraciones moleculares que “podrían estar alterando la eficiencia energética y la formación de ROS”, que Bolaños había descubierto en los astrocitos. Fruto de esta colaboración entre ambos, se intentó descifrar “si la interacción de los cannabinoides con sus receptores mitocondriales en los astrocitos afectaría a la compleja red de señalización que permite la funcionalidad neuronal “. 


Esta posibilidad, que nunca se había estudiado anteriormente, podría evidenciar que “las mitocondrias de los astrocitos, gracias a la participación de los receptores cannabinoides, coordinarían complejas funciones cerebrales responsables del comportamiento”.


Financiación


El trabajo se financió por un proyecto que Bolaños obtuvo de los NationalInstitutes of Health-NationalInstitutes of Drug Abuse (NIH-NIDA) y también se cofinanció con fondos obtenidos de la Agencia Estatal de Investigación y del Instituto de Salud Carlos III. La mayoría del trabajo bioquímico la realizó Daniel Jiménez-Blasco, investigador postdoctoral financiado por el Centro en Red de Fragilidad y Envejecimiento (CIBERFES, Instituto de Salud Carlos III) en el grupo de Bolaños, y participaron de forma decisiva otros investigadores del grupo de Marsicano, entre los que destaca el Arnau Busquets-García y ÉtienneHébert-Chatelain, encargados del estudio del comportamiento social y que comparten con Daniel Jiménez-Blasco la primera autoría del artículo publicado en Nature.


Metodología


Se administró el principal componente psicoactivo del Cannabis sativa, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) en ratones modificados genéticamente para que fueran, o no, sensibles a los efectos del THC en las mitocondrias de los astrocitos. Se observó que este tratamiento desencadenó un efecto compatible con insociabilidad en los ratones normales, pero no en los que eran insensibles a los efectos del THC.


Dado que la falta de interacción social es uno de los efectos secundarios del consumo abusivo de cannabis, se creyó oportuno desenmarañar el proceso completo de señalización molecular responsable de este fenómeno. Así, se descubrió que “la cadena respiratoria mitocondrial de las mitocondrias de los astrocitos sufría una importante variación en su organización estructural que les impedía producir altas cantidades de ROS”. 


Se demostró que la activación de los receptores cannabinoides de las mitocondrias de los astrocitos por la administración de THC promovía la destrucción parcial de uno de los componentes más importantes de esta cadena. La consecuente disminución de estos ROS produjo la desactivación de una proteína que actúa como sensor de ROS, que mantiene activa la vía metabólica denominada glucolisis. Por tanto, la desactivación de HIF1 hizo descender la glucolisis, repercutiendo en una bajada de la liberación al espacio extracelular de uno de los productos finales de esta vía metabólica: el lactato. 


En condiciones normales, el lactato que producen los astrocitos se utiliza por las neuronas vecinas para obtener la energía necesaria para mantener la neurotransmisión. En este trabajo se demostró que el declive del suministro de lactato de los astrocitos a las neuronas que desencadena la administración de THC produce estrés redox, es decir, “un aumento dañino de ROS por sus mitocondrias”. Este estrés redox causó una disfunción en la neurotransmisión y, por tanto, en determinados circuitos neuronales, ocasionando la pérdida de sociabilidad en los ratones.


Importantes resultados


Estos hallazgos son suponen la primera demostración directa de que “uno de los efectos conductuales secundarios del abuso de cannabis se debe a una alteración del metabolismo energético cerebral”. Por otro lado, revelaron que las mitocondrias de un tipo específico de células nerviosas no neuronales coordinan una compleja red de señales que les permite comunicarse con las neuronas para controlar funciones conductuales complejas, como es la sociabilidad. 


Además, el desciframiento de una vía molecular de señalización tan compleja ofrece numerosas oportunidades farmacológicas de investigación en el futuro para intentar paliar los efectos secundarios negativos causados por el uso terapéutico del cannabis.